综述：Treg细胞治疗自身免疫性营养不良新策略

调节T细胞（Treg细胞），是一类遗传物质表述RX-自体基本功能的细胞群，能维系自体系统对自身成分的耐受，使RX-保持一致自体波形。这类细胞以表述Foxp3、CD25、CD4为细胞表同型不同之处。在过去20年内，深入研究已经确认了Treg细胞在受到感染、、器官Dreamcast、同种当是胎儿自体就其疾患病之内外具备消除各种途径的患病症心理自体不接收者的功用。

最近一篇由法国历史学家Miyara等写的关于Treg细胞疗程自身自体功能性疾患病的系统功能性发表在Nature Reviews Rheumatology上，这文章详细论述了Treg细胞在以RA、SLE为推选的自身自体功能性疾患病之内外确实的疗程策略。

系统功能性要点

1. Treg细胞通过消除效不应T细胞的产物抑制降至RX-的自体耐受和传染病自身自体功能性疾患病的功用；

2. 组合成功能性表述和游离功能性表述Foxp3分别是天然同型Treg细胞(nTreg细胞)和游离同型Treg细胞(iTreg细胞)的水分子上图标；

3. 进化Foxp3+CD4+Treg细胞的基本功能是多的集化的，并不是所有的这类细胞均能发挥自体消除功用；

4. 果蝇不会因为Treg细胞基本功能原因而引发自身自体功能性疾患病；

5. 风湿患哮喘(如SLE、RA)血液的Treg细胞在基本功能和需求量上处于正常水平；

6 根据迄今对Treg细胞的生物学、疗程学等之内外的熟识，Treg细胞可以通过血液内外倍增和人血液游离的方法应用于疗程风湿。

果蝇血液缺乏CD4+CD25+T细胞或者Foxp3+T细胞不会引发很多疾患病，如胃药、病症、消化系统药、卵巢药、糖尿患病等；而果蝇的Foxp3遗传则引发严重的系统地自身自体功能性瘙痒功能性疾患病(称作Scurfy患病)，相不应的进化Foxp3遗传则造成X遗传物质连锁的先天功能性自体原因功能性疟疾(简称IPEX)。这些证据无不提示我们，Treg细胞的基本功能缺失在自身自体功能性疾患病发患病过程里占举足轻重地位。

1 Treg细胞概述

比如说，Treg细胞是RX-遗传物质表述不适当或者过极强自体不接收者的极其重要当年提之一，它们可以及早消除除此以内外T细胞的基本功能，维系RX-的自体波形。

1.1 人和果蝇的Treg细胞异同点

不同点均表述细胞微小水分子CD25和CTLA-4均能对效不应T细胞的产物抑制引发消除功用是RX-引发自体耐受和维系自体自稳不可或缺的细胞Foxp3遗传不会引发进化的IPXE和果蝇的Scurfy患病类似之处进化的效不应T细胞可以在特异功能性抑制的必需下表述Foxp3遗传物质进化Foxp3+T细胞较果蝇Foxp3+T细胞观感显露格内外加多的集化的基本功能

1.2 Treg细胞的自体消除基本功能

迄今深入研究发现了Treg细胞发挥自体消除基本功能的多种确实当年提：

1. Foxp3+Treg细胞通过引发自体消除系数如IL-10、IL-35、TGF-β等消除除此以内外T细胞，并通过胶体酶B和穿孔素-1杀伤靶细胞2. Treg细胞也能通过挂钩IL-2细胞的表述，降至消除其他T细胞与IL-2建构，从而因素其产物抑制3. Treg细胞表述共消除水分子CTLA-4与特异功能性提红褐色细胞(简称APCs)微小水分子CD80和CD86高灵活功能性建构而启动消除信号4. CTLA-4还能游离树突形如细胞引发吲哚胺2,3-双加氧酶，催化激素裂解为犬甘油引发附近细胞死亡5. 果蝇Treg细胞还能游离树突形如细胞分泌其他就其酶，从而消除效不应T细胞的抑制

总之，Treg细胞发挥自体消除功用在RX-自体遗传物质表述之内外起着十分举足轻重的功用，而这些遗传物质表述当年提是不是长期存在协同功用还没得知。倘若所有与不同APCs接触的T细胞或者所有长期存在于同一微环境的T细胞均能被Treg细胞从多种不同的途径消除，那么造成自身自体反不应的特异功能性效不应T细胞也同的集可以被相对不应的Treg细胞遗传物质表述而降至治果。

1.3、Treg细胞的分化发育和分类

Treg细胞确实可包含三个途径：引发于上皮细胞的上皮细胞源功能性Treg细胞(tTreg细胞)，由除此以内外T细胞在人血液游离分化的人血液游离Treg细胞(iTreg细胞)和肺脏秘密组织里由特异功能性抑制T造血显露来的内源功能性游离Treg细胞(pTreg细胞)。在人肺脏血里，按细胞微小水分子可以包含3个多种不同的基本功能亚细胞群体(上图1)。

上图1：①血清素形如态的FOXP3-T细胞通过TCR产物，并可在IL-2和TGF-β功用下低表述FOXP3；②重叠的两个细胞表示迄今尚为没法通过细胞微小上图标区分它们；③标识问号的以当年表示是不是能使不表述或低表述的T细胞高表述FOXP3，从而产物为Treg细胞

比如说，T细胞和Treg细胞均需在上皮细胞内通过阳功能性选择和阴功能性选择才能发育明朗，被拘押到肺脏，上皮细胞的阴功能性选择是为了清除自身反不应功能性T细胞。深入研究发现，Treg细胞的特异功能性细胞(TCR)与上皮细胞上皮细胞的MHC亲和度较除此以内外T细胞的高，即Treg细胞的TCR专属功能性格内外极强，提示tTreg细胞很难与那些逃过了阴功能性选择的T细胞高灵活功能性建构而发挥自体消除功用。

果蝇的pTreg细胞引发以小肠表皮，确实跟以下2之内外有关：(1)树突形如细胞引发维甲酸(retinoic acid)，和TGF-β一同抑制T细胞表述Toxp3;(2)胃菌群，都有是梭形如芽孢杆菌(anaerobic Clostridium bacilli)和胃，对pTreg细胞生成有一定功用。

深入研究发现，Treg细胞的新陈代谢依赖细胞系数，都有是IL-2，而进化Treg细胞没法自己合成IL-2，必须靠旁分泌获得。Toxp3+T细胞高表述IL-2细胞(由CD25、CD122和CD132组合成)，所以CD25、CD122、IL-2缺乏的果蝇患scurfy患病，CD25家族缺乏与IPXE有关，用单沃克抗体里和IL-2可引发自身自体患病仅仅不同的疾患病（包括胃药、甲形如腺药、消化系统药和神经药）；相反，包含IL-2的自体复合物能加极强Treg细胞的抑制，内外源功能性IL-2能维系肺脏Treg细胞的需求量。

2 Treg细胞与风湿

2.1 RA 曾经我们看来，RA患哮喘肺脏血里的CD4+CD25highT细胞仅能消除效不应T细胞的抑制，并没法消除其分泌细胞系数。如今深入研究发现RA患哮喘气化血里的Treg细胞需求量和基本功能和生活品质人群一的集，只是RA患哮喘病症发散浸润的Treg细胞较比较丰富。那Treg细胞为什么从没起到必要的自体消除功用呢？有些深入研究看来是脊柱腔内瘙痒系数以致于，掩盖了Treg细胞的消除功用；另一些深入研究看来是瘙痒系数具备消除Treg细胞发挥基本功能的功用。Ⅰ同型糖尿患病果蝇的深入研究却得显露TNF能减弱Treg细胞基本功能，抗TNF疗程引发溃疡的集自身自体患病的事实。

可以肯定的是，RX-自体波形是通过自体产物和自体消除降至平衡的。我们需要实质功能性高度评价瘙痒系数对Treg细胞基本功能的因素素质，探索经疗程患病情减轻后，Treg细胞能否或如何维系一直减轻形如态。

2.2 SLE SLE患哮喘的气化血里Treg细胞的情况与RA患哮喘仅仅不同，但也有需求量或基本功能极差的情况，然而从患哮喘血液分离显露的Treg细胞能正常发挥自体消除基本功能。深入研究发现SLE患哮喘血液IL-2表述水平极差，建构IL-2是Treg细胞新陈代谢必要系数和溃疡急功能性期促药系数比较丰富等，就可以解释SLE上述现象了。

3 Treg细胞与动物假设

3.1 自身自体患病果蝇

自身自体患病果蝇，都有是由nTreg细胞缺乏所致的器官特异功能性自体患病，可以通过重构的Foxp3+nTreg细胞传染病发患病，但接种仅仅不同的Treg细胞并没法仅仅阻绝自身自体患病活动实质功能性。NOD果蝇和EXE动物假设里，具备特异功能性TCR的nTreg细胞能有效率的消除疾患病实质功能性，而另一项深入研究通过MBP游离的EXE鼠被特异功能性TCR的nTreg细胞疗程恢复后，还能对不同特异功能性的二次自体保持一致耐受。采用多沃克iTreg细胞疗程，能减缓Ⅰ同型糖尿患病的实质功能性，拉长NOD果蝇寿命1年以上。

仍需实质功能性通过这些动物假设明确Treg细胞能否传染病和阻绝系统地自身自体患病。

3.2 胶原游离功能性病症(CIA)

该假设主要用牛Ⅱ同型胶原细胞游离显露果蝇病症。物理通过施打人血液倍增的多沃克nTreg细胞到达病症减轻和阻绝患病状的效果；另有深入研究先对nTreg细胞用全衍生物维甲酸(all-trans retinoic acid)格式化，可使治果格内外加突出；也有物理证明，在一定素质上应用于iTreg细胞比nTreg细胞的格内外佳。

3.3 细胞多糖游离病症

用进化脊柱细胞多糖功应用于BALB/c果蝇游离显露的病症，可通过Dreamcast细胞多糖特异功能性CD4+T细胞想得到，因为CD4+Treg细胞能识别热性疾病细胞(HSP70)并表述免疫球蛋白产物遗传物质3(LAG3)。这也提示自身特异功能性特异功能性Treg细胞在疗程自身自体患病之内外的经验。

3.4 SKG果蝇

该假设是TCR信号水分子酪氨酸细胞激酶ZAP-70遗传的果蝇，不会自发性T细胞介导的自身自体功能性病症并伴随间质功能性肺药等脊柱内外观感。通过Dreamcast野生鼠的Roxp3+nTreg细胞可以阻绝SKG果蝇的疾患病实质功能性，所以nTreg细胞的及早Dreamcast对人工病症假设有治果。

3.5 SLE假设

(NZB×NZW)F1果蝇，先天脑癌溃疡肾药和SLE仅仅不同的自体患病。把6~10周T1果蝇的nTreg细胞Dreamcast给6.5~7.5个月初的F1果蝇，可以降至阻绝肾药实质功能性和拉长生存期的效果，因为年轻F1鼠Treg细胞表述CD25水分子的水平较年长鼠高，故IL-2低表述确实造成SLE患哮喘Treg细胞CD25表述减至。MRL-Faslpr果蝇可通过Dreamcast表述有趋化系数细胞Ccr2的nTreg细胞获得疗程，确实是因为Cc2因素了T细胞的趋化功用。

3.6 动物假设给显露的专业知识

Treg细胞Dreamcast疗程风湿的取决于Treg细胞需求量和Dreamcast时机：比较好在疾患病观感症形如之当年给以多沃克nTreg细胞疗程。若已经观感显露症形如，则需大剂量的特异功能性特异功能性nTreg细胞才没来会显效。

当然，对Treg细胞的格式化和选择之内外也很举足轻重。

(1)细胞Dreamcast当年，不无论如何清除引发自身反不应的效不应T细胞和记忆T细胞；

(2)应用于雷帕霉素或维甲酸处理Treg细胞可以减弱；

(3)细胞系数，都有是IL-2很难加极强Treg细胞的抑制和自体消除活功能性；

(4)利用靶特异功能性处理Treg细胞，使TCR获得特异功能性或表述趋化系数细胞，从而加极强；

(5)根据Treg细胞能维系自体系统对二次自体无不接收者的特点，在减轻期没予内外源功能性特异功能性Treg细胞极提升或增加内源功能性nTreg细胞没来会传染病复发。

4 Treg细胞疗法

在Treg细胞疗程当年，不应利用身躯超声、自体类固醇和生物制剂等格式化。根据Treg细胞的倍增确实可包含三条途径(上图2)。

上图2：①在消除效不应T细胞抑制的同时用特异功能性抑制获得大量沃克的特异功能性特异功能性Treg细胞；②通过自身自体特异功能性和IL-2在人血液游离Treg细胞抑制，然后回输；③在血液或人血液具备IL-2和TGF-β的必需下，使特异功能性产物后的效不应T细胞产物为iTreg细胞

4.1 nTreg细胞血液倍增

临床上应用于小剂量IL-2疗程Dreamcast抗寄主患病(GVHD)和HCV就其的血管药是有效率的，也有联合雷帕霉素疗程Ⅰ同型糖尿患病同的集有效率。抗病毒证明小剂量IL-2的口服可使Treg细胞抑制而不造成效不应T细胞倍增，但IL-2的口服能否传染病复发尚为不清楚，而且除了IL-2，其他细胞系数、激动剂、阻绝剂等能否有效率的使特异功能性Treg细胞抑制需要实质功能性深入研究。

4.2 nTreg细胞或iTreg细胞的人血液倍增

临床上为了传染病GVHD，通常通过人血液倍增被供体者肺脏血单核细胞抑制过得Treg细胞，然后把这些Treg细胞和造血体细胞一同输入患哮喘血液。

自身自体患病患哮喘的Treg细胞倍增引发在瘙痒口部或发散黏膜，而果蝇则在脑部里倍增。适合应用于疗程的Treg细胞不无论如何是处于初始形如态或血清素形如态的FOXP3+Treg细胞，可是这类细胞在血液并不抑制，但可在高浓度IL-2和特异功能性抑制必需下倍增并表述FOXP3，同时该必需下的效不应T细胞不会引发增生。而且细胞培养过程加入雷帕霉素、维甲酸可使Treg细胞格内外安定的表述FOXP3等就其细胞水分子。

4.3 除此以内外T细胞产物为Treg细胞

这种方法尚为不明朗，但我们在知道自身自体患病就其特异功能性的但会可以通过人血液游离或血液产物的方式获得自身自体功能性特异功能性特异功能性的Treg细胞应用于疗程。

5 事实和展望

FOXP3+Treg细胞在传染病自身自体功能性疾患病之内外是必不可少的，动物物理也把它应用于类风湿的集和溃疡的集自身自体患病的疗程。迄今对风湿的疗程主要依靠传统自体类固醇和生物制剂，通过Treg细胞的疗程，确实较当年两种方式显示显露契合的优越功能性。

但迄今仍需要明确一些极其重要问题：

(1)小剂量IL-2催生血液nTreg细胞抑制应用于疗程RA和SLE已被临床试验确认是安全可靠的；

(2)希望开发一种催生nTreg细胞血液倍增的生物制剂，将有益于自体患病的传染病；

(3)由于nTreg细胞血液倍增确实没法格内外进一步的控制自身自体功能性瘙痒，所以如何游离表述自身自体患病特异功能性特异功能性相对不应的TCR的Treg细胞才是极其重要；

(4)如何使Treg细胞的表观患病毒学不同之处获得安定的传代，是但会pTreg细胞和iTreg细胞应用于疗程的基础之一；

(5)如何正确寻找自身自体患病就其特异功能性，是实现iTreg细胞人血液游离的必备必需；

(6)对Treg细胞自体学特功能性的深层次深入研究将有助于格内外好的疗程风湿。

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编辑： 王兴极强