Alzheimer's & Dementia：ApoE4基因是如何损坏大脑，进而引发阿尔茨海默症的？

线粒体分泌E（ApoE）是知觉的一种传递维修服务。它为小脑最主要极其重要的营养，最主要多饱和脂肪酸，而多饱和脂肪酸是小脑周围线粒体鞘的一组部分。此外，某些饱和脂肪酸被生成为都是的小分子会素。这些小分子会信号分子会通气大脑系统的许多动态，如记忆，但也控制免疫加成，从而庇护所脑免受炎症。

ApoE通过一种叫做sortilin的鞘特异性穿越小脑。在一个称为内吞起着的步骤中会，sortilin与ApoE生成并通过线粒体鞘内陷将其货物运输到小脑核心。ApoE和sortilin的电磁场对我们的脑健康有重大受到影响：如果没有人有限多的多饱和脂肪酸穿越灰色线粒体，它们就亦会开始消耗，变得易于引病变症加成。

但并非所有的ApoE都是一样的。人类有三种基因性状：ApoE2、ApoE3和ApoE4。它们在货物运输磷脂的动态上没有人什么不同。与sortilin生成的能力在所有性状中会也是完全一致的。然而，装载E4性状的人患老年痴呆症的高风险是E3性状的人的12倍。大约15%的人装载ApoE4。

长年多年来在赫尔姆霍兹协亦会（MDC）的马克斯·德尔布鲁克分子会医学中会心深入研究大脑继发疟疾的的发展，亚琛查理特医科私立大学和奥胡斯私立大学的教授托马斯·贝克布拉（Thomas Willnow）对此：“为什么ApoE4显着增大阿尔茨海默氏症的高风险是阿尔茨海默氏症深入研究的核心问题之一？”

ApoE4阻止了sortilin的周而复始

贝克布拉Laboratory的一项深入研究为ApoE4对脑造成如此小心的因素最主要了一种似乎的阐释。这项深入研究在在刊登在《阿尔茨海默氏症与痴呆》（Alzheimer's Simon Dementia）杂志上。深入研究注意到，在E3性状体中会，内吞起着平稳：Sortilin与磷脂线粒体分泌ApoE3生成。在小脑内沉积它的货物后，sortilin调回到线粒体表面与新的ApoE生成。这个步骤每同一时间重复使用许多次，从而为小脑最主要有限数量的必需脂肪酸。

然而，当涉及ApoE4时，它就亦会停顿。如果sortilin与ApoE4生成并将其货物运输到小脑核心，特异性就亦会在线粒体内组织起来。它不可调回到线粒体表面，内吞起着步骤逐渐停顿。事与愿违，被吸收的脂肪酸越来越少，灰质线粒体未庇护所自己，从而病变。因此，随着衰老步骤的开始，它们很易于受到线粒体幸存者的受到影响，并事与愿违幸存者。因此，患阿尔茨海默氏症的高风险不断增大。

贝克布拉阐释说，他们运用于了一个定制的狐狸基本概念来精心设计人类的磷脂代谢，他的团队通过培育能产生人类ApoE值得注意ApoE3或ApoE4的乳制品狐狸来实现这一点。然后，他们运用于核磁共振分析法（一种分析原子和分子会的技术）深入研究了狐狸脑的磷脂一组。他们注意到ApoE3的狐狸脑中会的磷脂组分是健康的，饱和脂肪酸和小分子会素摄取有限。

即便如此，E4小鼠的脑线粒体没有人获得有限的磷脂。在孔径下，深入研究人员注意到ApoE4小鼠的鞘腺体被卡在小脑内，这些鞘腺体通常将sortilin从线粒体核心来到线粒体表面，这暗示线粒体分泌e4所致特异性组织起来。

一种潜在的阿尔茨海默病放射治疗技术手段

贝克布拉对此，这一注意到似乎为放射治疗阿尔茨海默氏症的新策略最主要了基础性。忧郁症E4性状的人可以用一种药来放射治疗，这种药可以防范ApoE4所致特异性sortilin结块。这种药仍未在小脑人才中会完成了飞行测试。

目前，贝克布拉在MDC的Laboratory与丹麦奥胡斯私立大学的大脑科学深入研究中会心密切合作，致力于开发计划这样一种放射治疗法则。贝克布拉对此：“如果我们成功开发计划不止这样一种制剂，筛选ApoE4似乎是有普遍性的。然后我们就可以采取持续性，防范有遗传学高风险的人的灰色线粒体受到炎性受损。但在那之前，我宁愿不知道我有什么ApoE值得注意。”

原始不止处：

Antonino Asaro et al. Apolipoprotein E4 disrupts the neuroprotective action of sortilin in neuronal lipid metabolism and endocannabinoid signaling. Alzheimer's disease Simon dementia (2020). DOI： 10.1101/2020.01.12.903187.